湖北日?qǐng)?bào)訊（記者文俊、通訊員羅芳、王以豪）由于抗生素濫用，近年來頻現(xiàn)的超級(jí)細(xì)菌正嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。中國科學(xué)院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所姜凌研究員指導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)成功捕獲磷酸傳遞過程中的蛋白質(zhì)瞬態(tài)復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)并提出HisKA家族組氨酸激酶行使磷酸酶活性的酶促反應(yīng)機(jī)理。根據(jù)這一特點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物，可只殺死細(xì)菌而對(duì)人體無害。

20世紀(jì)40年代初，青霉素問世，標(biāo)志著抗生素時(shí)代的到來。其后，雨后春筍般涌現(xiàn)的抗生素幫助人類對(duì)付細(xì)菌感染性疾病。人們享受抗生素帶來的人口平均壽命增長(zhǎng)、病人存活率上升等種種好處，同時(shí)面臨細(xì)菌耐藥這個(gè)全球性醫(yī)療難題。普通細(xì)菌作為一種生物體，本身具有抵抗藥物的能力，這種“耐藥”的本能由抗生素激發(fā)，也在人類濫用抗生素的情況下不斷加強(qiáng)，最終變異產(chǎn)生“超級(jí)細(xì)菌”。近10多年來，“超級(jí)細(xì)菌”名單越來越長(zhǎng)，對(duì)公共衛(wèi)生形成重大威脅。在后抗生素時(shí)代，即使是普通感染和輕傷也有可能致命。

雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是細(xì)菌體內(nèi)最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控著細(xì)菌的大部分生命活動(dòng)，細(xì)菌的雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)作為潛在的新型抗菌藥物靶標(biāo)，一直是國際研究的熱點(diǎn)。雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由組氨酸激酶和反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白組成。如同接力賽中，隊(duì)員之間傳遞接力棒般，它們之間通過磷酸基團(tuán)的傳遞實(shí)現(xiàn)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，磷酸化后的應(yīng)答調(diào)節(jié)蛋白則可以調(diào)控一些特殊基因的表達(dá)。組氨酸激酶蛋白是細(xì)菌的感應(yīng)器，通過感知不同的環(huán)境條件從而做出相應(yīng)的響應(yīng)。

姜凌課題組通過與美國杜克大學(xué)及武漢病毒所的研究人員合作，成功捕獲磷酸傳遞過程中的蛋白質(zhì)瞬態(tài)復(fù)合物。研究人員發(fā)現(xiàn)雙功能蛋白HK853酶活受pH調(diào)控，酸性環(huán)境下HK853會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，使磷酸酶活性降低；研究人員進(jìn)一步通過沙門氏菌的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)pH變化調(diào)控毒力因子的表達(dá)，進(jìn)而影響了細(xì)菌侵染能力，從而提出HisKA家族組氨酸激酶行使磷酸酶活性的酶促反應(yīng)機(jī)理。HisKA家族為組氨酸激酶某一個(gè)蛋白家族名稱。

研究人員介紹，雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)目前只在細(xì)菌、古生菌和植物中有發(fā)現(xiàn)，而在人類和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。根據(jù)這一特點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物，可將雙組分轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)作為藥物靶標(biāo)，只殺死細(xì)菌而對(duì)人體無害。該研究結(jié)果對(duì)了解細(xì)菌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、耐酸性致病菌如沙門氏菌的毒力分泌機(jī)制以及新型抗菌藥物的研發(fā)均具有重要參考價(jià)值和指導(dǎo)意義。

該研究獲得了中國科技部、國家自然科學(xué)基金和美國國立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的基金資助。