“我們已經(jīng)為20名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者開展CAR-T治療，全部患兒的癥狀都得到了改善，停用了激素及所有免疫抑制劑。這是目前為止全球最大隊列相關研究，也讓我們對CAR-T細胞治療其他自身免疫病懷有信心。”

10月8日，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心、國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心，浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院（下稱浙大兒院）副院長、腎臟泌尿中心主任毛建華教授介紹了有關CAR-T治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒的情況。

SLE是自身免疫介導的彌漫性結締組織病，常侵犯多系統(tǒng)和多臟器，可能產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥甚至死亡。對于兒童患者而言，臨床表現(xiàn)比成人更復雜，且預后更為嚴重。

浙大兒院自今年3月份開展國內首例應用自體CD19靶向CAR-T細胞治療SLE的臨床試驗，截至目前已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年齡從6歲8個月-19歲，病程最短4月，最長11年。

第1例CAR-T細胞回輸時間為2024為3月12日，第20例CAR-T細胞回輸時間為2024年10月4日，期間僅花了不足7個月的時間，成為目前應用自體CD19靶向CAR-T細胞治療難治性SLE患兒最多的醫(yī)院。

患兒來自全國各地

目前都已停用激素及免疫制劑

毛建華教授介紹，第一位接受CAR-T治療的是個12歲女孩，三年多前確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，臉上反復出現(xiàn)蝴蝶斑，身上經(jīng)常有皮疹反復。

2?8?，她入組到紅斑狼瘡CAR-T治療臨床研究項?；2?22?，研究團隊對她完成T細胞單采；3?12?，經(jīng)過CAR-T處理后的細胞被回輸?shù)交純后w內。3月27日，回輸半個月后，已停用一切藥物，尿蛋白明顯減少，?疹和?腔潰瘍都沒有新發(fā)，患兒順利出院。10月8日，回輸不到7個月，血清學dsDNA偏高，但臉上皮疹、蛋白尿都已消失，基本沒有狼瘡臨床癥狀，達到臨床緩解。9月份，患兒已回到學校開始上學。

“這個女孩今年3月順利出院的消息得到廣泛關注后，山東、山西、寧夏、河北、福建、新疆等全國各地的SLE患兒慕名前來，路途遙遠的跨越了數(shù)千公里?！泵ㄈA教授說，這些患兒都是經(jīng)過多種藥物治療后（最多的9種）仍處于SLE中重度活動的患兒，SLEDAI-2K評分為8-23分。

“治療后，全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制劑，部分病人SLEDAI-2K評分轉為0分，其余病人病情均有顯著好轉，意味著孩子的生活質量將有非常大的提升，可以回歸到正常的生活。”

毛建華教授介紹，CAR-T細胞療法是嵌合抗原受體T細胞療法的簡稱。它把病人自身免疫系統(tǒng)的T細胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和改造，給這些T細胞裝備上特殊分子，使它們能識別并攻擊特定的靶細胞，再把改造過后的T細胞注射回病人身體，從而消滅異常的靶細胞。

CAR-T細胞療法早期主要應用于血液系統(tǒng)腫瘤，近年來開始有其他領域的拓展。正是基于這樣的背景，浙大兒院從今年年初啟動了CAR-T細胞治療SLE的臨床試驗，面向全國招募受試者。

腎臟內科主治醫(yī)師何雪作為CAR-T臨床試驗項目聯(lián)絡人，時刻關注患兒的恢復情況。

她透露，001號病例目前已完成細胞回輸超過半年，目前已經(jīng)沒有什么紅斑狼瘡癥狀，面部皮疹消退，蛋白尿消失，9月份已經(jīng)返回校園。

002號病例回輸后近5月，目前僅有少量蛋白尿；003號病例持續(xù)3年的全身重度皮疹已完全消退；004號病例已停用長達11年的藥物治療；005號病例系SLE合并急性竭血液透析患者，經(jīng)治療后血肌酐從最高700umol/L下降至168umol/L，尿量從50-100ml上升到800-1000ml，已經(jīng)大大緩解臨床癥狀。

剩余的15個病例隨訪時間還不是很長，有待進一步隨訪觀察，但就目前的各項指標而言，也都出現(xiàn)恢復好轉。

不僅療效顯著

不良反應也相對較輕

那么，應用自體靶向CD9 CAR-T細胞治療法，不良反應大不大？在治療過程中，是否具有很高風險？

毛建華教授表示，從目前的情況看，CAR-T細胞治療不良反應相對較輕，20例患者均未出現(xiàn)輸注時過敏反應。CAR-T治療最常見的不良反應是患者在細胞回輸后第7-10天可能會出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、乏力等不適，給予退熱藥物對癥治療即可。同時，有3例患者出現(xiàn)輕-中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，給予對癥治療后也很快好轉。

也許正是因為不良反應相對較輕，患兒們在治療后恢復都較快，很少提及治療中的痛苦，紛紛對未來生活充滿期待。

“之前吃藥太苦了，難以下咽，我最希望的就是通過治療可以不用再吃藥，現(xiàn)在如愿了。出院后希望能夠好吃好喝的，不用再忌口，好想吃辣條。”一個被SLE折磨了四年多的十六歲女孩說。

一個同樣被SLE折磨了將近4年的15歲大男孩，在CAR-T細胞回輸半個多月后，臉上的皮疹已明顯消退，整個人看起來精神、帥氣了很多，在談及最迫切的愿望時，也是“好好吃一頓”：“每次吃了藥都會惡心、嘔吐，整個人非常難受，這幾年一直是這樣，所以非常希望自己能夠停藥。”

“SLE給患兒帶來的不僅有疾病折磨，還有長期服藥、經(jīng)常復診、飲食忌口等多種煩惱，他們在治療后顯現(xiàn)對更加美好生活的向往，說明身體好轉、食欲增加?！泵ㄈA教授表示，項目開展的初衷，就是想通過科技的進步，造福這些深受疾病折磨的孩子，讓他們可以好好吃飯、重新上學、重啟人生，過上正常同齡兒童一樣的生活，是對臨床工作者最好的鼓勵。

研究團隊已備好“糧草”

更廣范圍向紅斑狼瘡發(fā)起“阻擊”

毛教授透露，隨著020號病例實現(xiàn)CAR-T細胞回輸，今年年初發(fā)起的“靶向CD19 嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（cSLE）”臨床研究宣告順利完成。

接下去，研究團隊將“乘勝追擊”，對SLE發(fā)起更廣范圍的“阻擊”，造福更多的患者。目前，新的研究項目“通用型靶向CD19 CAR-T細胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”研究（靶向CD19 嵌合抗原受體T淋巴細胞治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究）已基本準備完成，預計將在10月中旬正式啟動。

他表示，通用型CAR-T又稱同種異體CAR-T，與首期研究項目的自體CAR-T相比，是從健康供者體內采集T細胞，并在體外通過基因工程技術改造后大規(guī)模擴增，制備成現(xiàn)貨型的細胞藥物。由于其來源于健康供者，不受患者T細胞數(shù)量和質量影響，制備成功率高，同時也進一步拓展了CAR-T細胞療法治療SLE的應用范圍，因為有些人不適合單采或者不具備單采的條件。

“我們的目標不只是把CAR-T細胞療法應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，還希望把這種技術應用于其他嚴重疾病，給更多患者帶去希望。”

毛建華教授表示，從今年7月開始，研究團隊已經(jīng)面向全國發(fā)起ANCA相關性血管炎（AAV）患者和多藥耐藥型激素耐性腎病綜合征（MDR-SRNS）的臨床試驗，符合條件的患者可以入組。

盡管CAR-T細胞療法成本昂貴，市價達百萬，但患兒入組該臨床試驗后，有科研經(jīng)費支撐，相關企業(yè)（重慶精準生物）提供免費服務，患兒家庭只需支付CAR-T細胞療法之外的常規(guī)醫(yī)療費用，負擔大大減輕。