近日，中國科學院昆明動物研究所牽頭發(fā)起的靈長類基因組計劃目前取得階段性重大突破。靈長類遺傳資源不僅有助于靈長類動物本身的保護和開發(fā)利用，也對人類表型和疾病研究具有極大的參考價值。6月7日，“靈長類基因組計劃”首席科學家、中國科學院昆明動物研究所研究員吳東東做客長江日報《面談》現(xiàn)場，分享這項研究的進展和意義。
海報：張莉
靈長類基因組計劃已開展5年
產(chǎn)生約10%的靈長類動物全基因組序列數(shù)據(jù)
記者：靈長類基因組計劃是怎樣的一個研究計劃？
吳東東：簡單來說，靈長類基因組計劃是為了采集全球大概520多種靈長類動物的基因組信息。
記者：為什么要做靈長類基因組的研究？對于人類來說，它的意義在哪里？
吳東東：我們做靈長類基因組研究是因為它的重要性。第一，所有靈長類動物都是保護動物，比如常見的長臂猿、金絲猴等，都是保護生物學里的物種。第二，靈長類動物是人類的近親，人類其實也是屬于靈長類，所以研究靈長類動物可以理解為我們研究人類自身的一些性狀，比如我們發(fā)達的大腦。我們可以去通過研究人類的近親，來探究人類自身的一些功能。第三，部分靈長類動物是非常重要的實驗動物模型，比如說常見的獼猴等，這些實驗動物是連接基礎研究和臨床應用的一個關鍵橋梁，很多像疫苗研制、藥物開發(fā)都離不開這些靈長類動物。對于人類來說，靈長類動物研究的很多基礎數(shù)據(jù)是非常匱乏的，尤其像遺傳數(shù)據(jù)基因組信息是非常少的，所以我們要做靈長類基因組研究。
記者：靈長類基因組計劃是從什么時候開始的？進行了多久？
吳東東：2018年，我們跟國內(nèi)外很多科學家一起開展了這個計劃。到目前，進行了5年多?，F(xiàn)在這個計劃仍然在進行中。在未來的幾年中，我們希望所有靈長類的基因組信息都能得以解析。
記者：目前，我們?nèi)〉昧四男┻M展和成果？
吳東東：目前，大概產(chǎn)生了不到10%的靈長類動物的全基因組序列數(shù)據(jù)。基于這些數(shù)據(jù)，我們開展了大量的大數(shù)據(jù)分析和挖掘工作，發(fā)現(xiàn)了一些有意思的地方。比如，我們發(fā)現(xiàn)了很多跟我們大腦功能相關的一些基因，比如說食性、毛色進化的一些相關基因。我們在保護生物學方面，也發(fā)現(xiàn)了一些有意思的地方。
研究核心是基因組的數(shù)據(jù)解析和挖掘
對人類表型和疾病研究具有極大參考價值
記者：我們的研究是如何進行的？哪些是研究核心？
吳東東：首先我們要采集這些基因組的數(shù)據(jù)。最重要的研究核心是對這些大量的基礎數(shù)據(jù)進行解析和挖掘，去挖掘出我們需要的重要的一些內(nèi)容。
記者：為什么說靈長類遺傳資源不僅有助于靈長類動物本身的保護和開發(fā)利用，也對人類表型和疾病研究具有極大的參考價值？
吳東東：靈長類動物都是保護動物，是生物多樣性保護研究里面非常重要的一個類群。比如一個生物，它變得瀕?；蛩挠行后w大小發(fā)生變化的時候，它可以在基因組上有一個印記。所以，反過來講，我們可以通過靈長類動物的基因組數(shù)據(jù)，解析它的多樣性的特征，可以推演這些動物在歷史進化過程中，它的群體大小、它的變化是什么情況。比如，我們就發(fā)現(xiàn)，絕大部分靈長類動物在近期，有效群體大小已經(jīng)發(fā)生顯著的下降，那么就提示我們要針對這些動物做一些保護的策略。此外，對人類自身的一些研究，比如說我們?nèi)祟惏l(fā)達的大腦。我們很聰明，大腦的功能、大腦背后的機制、相關的基因，我們可以去通過研究這些靈長類動物進化來揭示它。在疾病方面，我們通過非常多的不同的靈長類動物，它的基因組織跨物種的研究，我們可以找到很多功能類基因元件。我們?nèi)パ芯咳祟惣膊”澈筮z傳突變的時候，其實面臨一個很大的困境，面對很多遺傳突變，不知道它有沒有功能基因元件。那么，我們就可以通過這些靈長類動物的數(shù)據(jù)去推演這些相關有沒有功能基因元件。所以，這項研究是有助于人類疾病機制的解析。
記者：研究團隊構(gòu)建了精細的現(xiàn)生靈長類全基因組水平系統(tǒng)發(fā)育樹，是一個什么樣的發(fā)育樹？
吳東東：研究團隊構(gòu)建了精細的現(xiàn)生靈長類全基因組水平系統(tǒng)發(fā)育樹，推演出靈長類最近共同祖先出現(xiàn)在距今約64.95-68.29百萬年前，該區(qū)間與白堊紀-第三紀生物大滅絕事件（K/T boundary）吻合，提示靈長類早期輻射可能受白堊紀-第三紀生物大滅絕事件的影響。研究團隊重構(gòu)了從靈長類共同祖先到現(xiàn)代人類基因組的染色體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)靈長類祖先和現(xiàn)代人類具有保守的核型特征。但在類人猿下目祖先8號染色體發(fā)現(xiàn)一個新的染色體融合事件，這可能對高等靈長類的創(chuàng)新演化具有重要意義。同時，我們還發(fā)現(xiàn)，不同靈長類祖先有不同水平的基因組重排率，在類人猿下目祖先支系發(fā)現(xiàn)基因組元件（例如正選擇基因、加速演化的基因組非編碼序列、擴張的基因家族等）變異水平在數(shù)量上整體抬升，基因的功能富集和組織特異性表達分析發(fā)現(xiàn)它們主要涉及大腦功能和器官大小的調(diào)控，推測這些基因組創(chuàng)新事件與類人猿下目特殊表型的適應性演化有關，例如腦容量、體型等。
記者：研究團隊通過對不同靈長類演化支系的系統(tǒng)生物學比較發(fā)現(xiàn)了什么？
吳東東：我們有很多意外的收獲。除了關注人類自身的一些性狀，如大腦、骨骼進化，我們在不同的靈長類支系中也發(fā)現(xiàn)一些有意思的內(nèi)容。其實靈長類動物的表情多樣性是非常高的，比如說，猿跟猴的差異，猿沒有尾巴，猴子有尾巴。我們發(fā)現(xiàn)有些基因突變可能會影響到尾巴的發(fā)育。比如說，長臂猿的前肢非常長，我們在長臂猿的支系中發(fā)現(xiàn)很多骨骼和四肢發(fā)育相關的基因顯著的改變。還有一群吃葉子的猴子，它的食性、消化基因等都發(fā)生了一系列的改變。當然，我們這個系統(tǒng)生物學的比較研究，對于研究表型進化的遺傳機制是具有非常重要的意義。
《面談》直播截圖。
多學科交叉融匯
靈長類艾滋病疾病模型研究有新發(fā)現(xiàn)
記者：研究中，多學科交叉揭示亞洲葉猴社會復雜性的遺傳機制，為什么是多學科？意義在哪里，有什么收獲？
吳東東：因為我們這項研究涉及到很多不同學科的手段，不同學科的數(shù)據(jù)。比如說，這個基因組是最重要的，還需要生態(tài)學的數(shù)據(jù)，一些生態(tài)因子、環(huán)境因子，包括一些古地理學、古氣候?qū)W、化石的時間點數(shù)據(jù)，所以我們綜合了不同學科的數(shù)據(jù)和研究方法，來探究社會復雜性背后一個機制的問題。靈長類的進化經(jīng)歷了6500多萬年的歷史，從獨居的夜行性祖先，到今天高度發(fā)達的人類社會，交流與合作、群居與社會化，促進了靈長類大腦的發(fā)育及認知能力的提高，并演化出了包括重層社會在內(nèi)的、多樣化的社會系統(tǒng)。傳統(tǒng)的社會生態(tài)模型將這種多樣性解釋為對環(huán)境變化的響應。然而，隨著研究的深入，傳統(tǒng)的社會生態(tài)模型遇到了很大的瓶頸，比如其很難解釋為什么生活在同一環(huán)境中的同域物種卻表現(xiàn)出不同的社會系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。盡管最新的研究發(fā)現(xiàn)——靈長類動物的社會演化受系統(tǒng)發(fā)育信號的影響，即遺傳自一個共同祖先、并隨著物種分化而逐步演化。然而，目前人們對靈長類社會系統(tǒng)多樣性的遺傳機制知之甚少。為探索這一懸而未決的熱點問題，我們以亞洲葉猴為研究模型，采用多學科交叉手段，結(jié)合生態(tài)學、古氣候?qū)W、古地理學、化石記錄、靈長類社會學多重表型以及基因組學等方法和數(shù)據(jù)，揭示了亞洲葉猴多樣化社會演化的行為學、生態(tài)學和遺傳學機制。
記者：靈長類艾滋病疾病模型研究方面，有什么發(fā)現(xiàn)？
吳東東：我們有一些意外的發(fā)現(xiàn)。我簡單地擴展一下，艾滋病病毒可以感染人類，但是絕大部分猴子是不感染艾滋病病毒的。(艾滋病病毒)沒辦法感染猴子，你就沒辦法去創(chuàng)建一個很好的疾病動物模型。很多藥物在臨床之前，必須要做一些實驗驗證。沒有疾病動物模型，就很難去開展驗證。所以，這也是到目前為止，人類得艾滋病后，沒有得到很好的治療中的一個重要的因素。沒有很好的一個動物，尤其是靈長類動物疾病模型。前人的一些研究發(fā)現(xiàn)，北平頂猴是唯一可以感染艾滋病病毒的猴。那么，為什么它能夠感染艾滋病病毒？我們做了研究，發(fā)現(xiàn)了一些基因發(fā)生的改變。除此之外，我們還意外地發(fā)現(xiàn)了一個新的可以感染艾滋病病毒的猴子——獅尾猴。它可能將來可以作為一個疾病動物模型來造福我們?nèi)祟?，去推動治療艾滋病的藥物的開發(fā)。
數(shù)據(jù)分析面臨很大挑戰(zhàn)，
期待與發(fā)展中國家科學家進行合作
記者：這一領域的難點在哪？如何克服?
吳東東：第一個難點是靈長類動物都是保護動物，它的樣品獲取面臨了很多的困境。保護動物在不同的國家，出口和進口方面都需要國家一些相關部門的批件，我們才能夠獲取。第二個難點，我們的數(shù)據(jù)量是非常大的，以前很多研究都是一個基因組的研究，我們這次是幾十個基因組在一起，數(shù)據(jù)分析方面面臨很大的挑戰(zhàn)。我們當時也用了很多國內(nèi)的不同超算中心的超算來做數(shù)據(jù)分析，這個數(shù)據(jù)分析是一個非常大的一個挑戰(zhàn)。
記者：為什么人要比動物聰明，請從您的研究角度來給網(wǎng)友們分析一下？
吳東東：它主要是兩個因素，自身的遺傳因素和外界的環(huán)境因素。我個人覺得人比其他動物聰明，更可能是因為它背后很多基因發(fā)生了改變。尤其是一些大腦相關的基因，相對于其他動物發(fā)生改變，使得從細胞水平從到組織水平等，人的大腦功能都發(fā)生了一個改變和提高。我個人認為是自身遺傳基因造成的。
記者：靈長類基因組計劃下一步的研究重點是什么？
吳東東：未來，我們還有很多工作要做，我們目前也僅僅產(chǎn)生了大概10%的靈長類基因組數(shù)據(jù)。還剩下80%—90%的猴子，它的數(shù)據(jù)還沒有產(chǎn)生，我們未來的研究重點是要跟國內(nèi)外，尤其是發(fā)展中國家的科學家進行合作。因為靈長類動物主要分布在發(fā)展中國家，像非洲、南美洲、東南亞等地。發(fā)達國家靈長類動物資源是非常少的，整個歐美國家只有一個本土的猴子。所以，接下來我們重點要跟發(fā)展中國家的科學家進行合作，進行數(shù)據(jù)的采集和分析。我相信肯定還會有更多的發(fā)現(xiàn)，因為現(xiàn)在我們只解析了10%的基因組，還有90%的基因組等待我們?nèi)ソ馕?，等待我們?nèi)ネ诰颉?/p>
（長江日報記者陳靜茹）
